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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE CENTRO DE EDUCAÇÃO E SAÚDE CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIADOCENTE: Yonara Monique da Costa OliveiraDISCENTES: Bianca Taveira Gonçalves MeloEmanuel Pereira SilvaGessymara Cainã Sales da SilvaHellen Mayara de Araújo Henriques GomesJosé Wyllkee Medeiros Araújo Parecer Técnico Científico: pedido de inclusão de Ondansetrona 2 mg/mL (AMP) em lista de medicamentos padronizadosCuité-PB2022Equipe:Bianca Taveira Gonçalves MeloEmanuel Pereira SilvaGessymara Cainã Sales da SilvaHellen Mayara de Araújo Henriques GomesJosé Wyllkee Medeiros Araújo Parecer técnico desenvolvido para a disciplina de Farmácia Hospitalar, requisitado pela Profª. Drª. Yonara Monique da Costa Oliveira, como requisito obrigatório para obtenção parcial de nota.Cuité-PB2022ELABORAÇÃO DE PARECER TÉCNICO PARA ATUALIZAÇÃO DE LISTA DE MEDICAMENTOS PADRONIZADOSGrupo 2: Emissão de parecer sobre o pedido de inclusão na padronização de Ondansetrona 2 mg/mL (AMP). Solicitação da clínica cirúrgica e Pronto Socorro. Na lista de medicamentos padronizados, há Metoclopramida 5 mg/mL.INTRODUÇÃOA êmese é um sinal inespecífico de uma série de doenças da infância, sendo uma manifestação comum em pós-operatório, contribuindo para inúmeros casos de emergência pediátrica. Além disso, a êmese causa desconforto e, caso não seja tratada, pode levar à desidratação. Diante disso, tratamentos farmacológicos ganham importância na prevenção de êmese pós-operatório (EPIFANIO et al., 2018). Metoclopramida é o agente antiemético atualmente padronizado e disponível no hospital em questão. Esta droga bloqueia os receptores de dopamina periféricos e centrais e aumenta o movimento do trato gastrointestinal superior sem aumentar a secreção. Sua absorção intravenosa leva cerca de 3 minutos e o pico de seu efeito é de cerca de 15 minutos. Essa droga é metabolizada no fígado e sua meia-vida é de aproximadamente 4-5 horas. Reações extrapiramidais incluindo distonia, acatisia e crises oculogríricas são efeitos adversos comuns em crianças (AL-ANSARI et al., 2011; EPIFANIO et al., 2018). Adicionalmente, há interesse do departamento da Clínica Cirúrgica e Pronto Socorro em incluir o antiemético ondansetrona. Esta droga, por sua vez, é uma antagonista seletiva do receptor 5-HT3 de serotonina, que se conecta aos receptores periféricos e centrais da serotonina. Assim, não tem qualquer efeito sobre os receptores de dopamina e não tem efeito piramidal extra. Seu efeito máximo é na administração intravenosa logo após a injeção. Esta droga tem uma meia-vida de 2-7 horas e é metabolizada no fígado e seus efeitos colaterais mais comuns incluem dores de cabeça, fadiga, diarréia, constipação, tontura e ansiedade (AL-ANSARI et al., 2011; EPIFANIO et al., 2018). Com base nas razões acima mencionadas, este Parecer Técnico Científico (PTC) objetiva agrupar e comparar evidências de eficácia, segurança e custo-efetividade que corroborem com a inclusão de Ondansetrona na lista de medicamentos do hospital visando otimizar a padronização da mesma. METODOLOGIATrata-se de uma revisão bibliográfica, sustentada pela seguinte questão norteadora: “A inclusão da Ondansetrona é segura, eficaz e possui custo-efetividade no tratamento de êmese em crianças em relação à alternativa Metoclopramida já disponível e padronizada na lista de medicamentos?”. Tal pergunta foi estruturada conforme a estratégia PICO (acrônimo para “P”: população; “I”: intervenção; “C”: controle e “O”: desfecho), como esquematizado na tabela 1.Tabela 1 – Modelo PICO para estruturação da pergunta do Parecer Técnico-Científico.AcrônimoDescriçãoPCrianças IOndansetrona 2mg/mLCMetoclopramida 5mg/mLOTratamento de êmese; eficácia; segurança; custo-efetividadeFonte: Elaborado pelos autores.Para a realização da busca utilizou-se as bases de dados eletrônicas Lilacs, Biblioteca Virtual em Saúde, Periódico capes e Scielo empregando os seguintes descritores e suas respectivas equivalências em inglês, combinados pelo operador booleano “AND”: (1) Ondansetrona; (2) Metoclopramida; (3) Crianças; (4) Tratamento de êmese; (5) Segurança; (6) Eficácia. Para selecionar as fontes foram definidos os seguintes critérios de inclusão: 1) descritores no título/resumo ou texto integral, 2) publicações a partir de 2005, 3) idiomas Inglês e Português, 4) documentos disponíveis na íntegra gratuitamente. Em relação aos critérios de exclusão, tem-se: 1) documentos que fugiram ao tema, 2) publicações anteriores a 2005, 3) outros idiomas além do Inglês e português 4) documentos indisponíveis na íntegra de forma gratuita. A pesquisa englobou artigos e teses, sendo selecionados 7 documentos ao total para a construção da revisão de literatura. REVISÃO DA LITERATURA3.1 RESULTADOSTabela 1. Apresentação de artigos selecionados e seus principais resultados.N°TítuloAutoria/AnoNível de evidência científicaTipo de estudoPrincipais resultados/desfechos1Ondansetron during the pregnancy: analysis security criticalNOMURA et al., 2021B1Estudo de etiologia / Guia de prática clínica / Fatores de riscoA Ondansetrona não apresentou riscos de teratogenicidade, sendo considerada fármaco de 1° opção para êmese e vômito na gestação.2Bromoprida, metoclopramida ou ondansetrona no tratamento de vômito no departamento de emergência pediátrica: ensaio controlado randomizadoEPIFANIO et al., 2018B1Ensaio controlado randomizadoApós a realização de um ensaio controlado randomizado com a ondansetrona, metoclopramida e bromoprida, a ondansetrona se mostrou mais eficiente para prevenção de vômitos a curto e longo prazo, além de também ter sido comprovada sua baixíssima taxa de efeitos colaterais.3Manual de Condutas em Obstetrícia: Maternidade Evangelina Rosa.SANTOS JÚNIOR et al., 2021-Livro digital.Não existem evidências científicas que comprovem o risco para o feto decorrente do uso da Ondansetrona, principalmente quando contraposto com suas vantagens relacionadas a sua eficácia e escassez de efeitos colaterais, sendo ainda primeira escolha no tratamento de hiperêmese.4Estudo da utilização dos antieméticos em um hospital público.COSTA et al., 2009.B5Estudo transversal com abordagem quantitativa, descritiva e exploratóriaO tratamento para náuseas e vômitos decorrentes de processos cirúrgicos e tratamentos oncológicos é realizado majoritariamente com Metoclopramida. Entretanto, quase 50% da amostra do estudo relatou falta de efetividade ou alta frequência de efeitos colaterais. 5Ensaio clínico randomizado, controlado, comparando os resultados da bromoprida, metoclopramida e ondansetron aplicados intramuscular em dose única para o tratamento de vômitos em um pronto socorro pediátrico.PORTELA, 2015.B1Ensaio controlado randomizadoO presente estudo constatou que crianças que receberam o tratamento de metoclopramida e bromoprida precisaram de complementação no seu tratamento e até mesmo de hidratação endovenosa em decorrência da baixa eficácia da medicação e de efeitos colaterais, o que resulta em uma situação delicada devido a sua faixa etária. Ondansetrona apresenta maior eficácia, tornando a terapêutica mais rápida e menos atribulada.6Metoclopramide Versus Ondansetron for the Treatment of Vomiting in Children With Acute GastroenteritisAL-ANSARI et., 2011.B1Ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego, unicêntrico.O grupo de crianças tratadas com Ondansetrona foi mais efetivo para cessação do vômito (81%) em comparação com a metoclopramida (72%). Além disso, crianças que foram tratadas com Ondansetrona permaneceram menos tempo na enfermaria (550 minutos) enquanto as que usaram metoclopramida permaneceram 575 minutos. 7Custo-efetividade eficácia da combinação de dexametasona metoclopramida versus ondansetrona na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios em mulheres submetidas à miomectomia sob raquianestesia.OGBO et al., 2019B1Ensaio randomizado duplo-cego.Apesar do custo maior de medicação, o tratamento com ondansetrona apresenta maior custo benefício tendo em vista a sua eficácia e levando em consideração outros custos necessários quando utilizada a terapêutica com metoclopramida e dexametasona. Fonte: Elaborado pelos autores.3.2 DISCUSSÃOA ondansetrona é um fármaco utilizado contra êmese e náusea, desenvolvido primariamente para controlar tais sintomas decorrentes da quimioterapia. É um dos principais fármacos utilizados nos sintomas de náuseas e vômitos característicos do primeiro trimestre da gravidez, mas que podem se prolongar para após o quinto mês de gestação. A principal preocupação relacionada ao medicamento são os riscos perante o uso por gestantes, tendo em vista que o mesmo pode atravessar a barreira placentária já foi encontrado em tecidos fetais. Diante disso, estudos investigam a sua relação com má formação fetal, teratogenicidade. Um estudo realizado por Nomura e colaboradores (2021) a respeito da análise crítica de segurança do medicamento em gestantes, foi constatado que o medicamento não apresentou comprovações concretas que comprovem características teratogênicas.O Manual de Condutas em Obstetrícia desenvolvido pela Universidade Federal do Piauí, em 2021, caracteriza a ondansetrona como um medicamento que não possui estudos em mulheres suficientes que demonstram risco para o feto e ainda o recomenda para a terapêutica de pacientes diagnosticadas com hiperêmese.É importante mencionar que a ondansetrona intravenosa pode ser mais eficaz e segura quando comparada à metoclopramida no tratamento de vômitos em gastroenterites simples em crianças pequenas, aliviando os sintomas e evitando maior tempo de hospitalização (AL-ANSARI et al, 2011). De acordo com a eficácia, a ondansetrona possui grande qualidade antiemética, sendo esta uma das justificativas para ser um dos primeiros fármacos a ser prescrito em caso de êmese e ânsia. Vale destacar que uma das principais vantagens é a minimidade de efeitos colaterais, descartando a necessidade da complementação do tratamento com outros medicamentos. Dessa forma, Epifânio e colaboradores (2018) realizaram um ensaio randomizado com crianças, a fim de comparar os efeitos da ondansetrona, bromoprida e metoclopramida, resultando na superioridade do medicamento em questão, quando usado para prevenção de quadros de vômito, além da ausência de efeitos colaterais.Um estudo realizado por Costa et al. (2009) avaliou o uso de antieméticos por pacientes pós cirúrgicos e em tratamento quimioterápico para câncer. Na amostra composta por 145 pacientes, 90 eram pós-cirúrgicos, onde houve quase predominância total no tratamento com metoclopramida (95,6%), sendo que grande parcela também possui sua terapêutica realizada com polifarmácia. Nesse grupo quase metade dos pacientes relataram efeitos colaterais, entre eles, a persistência de náuseas e vômitos (Figura 1). Já o grupo da ala quimioterápica possuía majoritariamente o tratamento antiemético realizado com ondansetrona concomitante com dexametasona, seguido pelo tratamento unicamente com ondansetrona e minimamente realizado com metoclopramida. Foi constatado neste grupo que a parcela de pacientes que continham ondansetrona presente em seu tratamento e que não apresentaram náuseas e vômitos foi menor do que a parcela em que os sintomas persistiram. Já no tratamento realizado com metoclopramida, os resultados ficaram divididos (figura 2). Diante disso, o estudo concluiu que embora seja um tratamento com o valor mais elevado, a ondansetrona apresenta maior eficácia e menoridade de efeitos colaterais, atribuindo ao medicamento maior custo benefício quando comparado com outros antieméticos, principalmente o metoclopramida. Figura 1.Percentual de reações adversas causadas por anti-eméticos.Fonte: Costa et al. (2009). Figura 2. Relação de medicamentos anti-eméticos e sintomas. Fonte: Costa et al. (2009).A prevalência dos sintomas de náusea e vômitos é quase unânime em decorrência de procedimentos cirúrgicos e existem diferentes terapêuticas para amenizá-los. Diante disso um estudo randomizado duplo-cego realizado na Nigéria comparou a terapêutica antiemética de mulheres que passaram pela miectomia e posteriormente foram medicadas com a combinação de metoclopramida junto de dexametasona ou apenas ondansetrona. Como resultado foi constatado que apesar de apresentar o valor mais elevado, o tratamento apenas com ondansetrona apresenta maior custo benefício, pois foi levado em consideração não só o custeio do medicamento, como também de materiais usados, trabalho da equipe de enfermagem, da permanência hospitalar prolongada, bem como o de antieméticos de resgates que precisaram ser usados para complementar o tratamento realizado com metoclopramida e dexametasona (OGBO et al., 2019).Os resultados do estudo apresentado por Epifânio e colaboradores (2018) apresentam que os medicamentos em questão são antieméticos com perfil de segurança benigno no tratamento do vômito em crianças. Sendo assim, a conveniência para o paciente se torna um parâmetro relevante, uma vez que está ligada a eficácia do tratamento e bem estar do paciente. Sabendo que os medicamentos em questão (ondansetrona e metoclopramida) são apresentados nas formas injetáveis, a conveniência para o paciente será destacada quanto a eficácia na cessação do vômito, efeitos colaterais e até necessidade de hidratação endovenosa. O estudo realizado por Portela (2015) apresenta em seus resultados a ondansetrona com maior eficácia na cessação do vômito, em menos tempo, com maior aceitação de líquidos orais por crianças (enquanto uma parcela do grupo de metoclopramida necessitou de hidratação endovenosa) e menor apresentação de efeitos colaterais (sonolência, diarréia, inquietação, etc).É importante considerar algumas condições para que o medicamento seja incorporado na prática habitual, desta forma devem ser assegurados alguns parâmetros como: o tratamento farmacológico deve ser adequado para cada paciente, incluindo a dose mínima eficaz e período correto. Além disso, é de extrema importância compreender a farmacologia de todas as alternativas disponíveis, e a predisposição de alterar a terapêutica que já foi instituída.A RDC Nº 17/2010 que dispõe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos, apresenta no seu Art. 12 a responsabilidade do fabricante pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro e não coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurança, qualidade ou eficácia inadequada. Os medicamentos em questão são registrados pela ANVISA, sendo o cloridrato de ondansetrona sob n° 103110136 e a metoclopramida sob n° 1037002170048 apresentando qualidade assegurada, portanto esse tópico não apresenta diferença significativa para decisão do presente parecer. AVALIAÇÃO ECONÔMICAA estimativa de custo do tratamento com ondansetrona 2 mg/mL para o tratamento de êmese, foi realizado utilizando o preço por unidade obtido através do Banco de Preços da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) levando em conta o valor do ICMS à 18% (BRASIL, 2014).Tabela 2: Avaliação econômica da tecnologia em saúde ondansetrona 2 mg/mL versus metoclopramida 5 mg/mL.Apresentação da Tecnologia de saúdeLaboratório (unidade de fornecimento) ICMS 18% Valor por unidade de ampola CLORIDRATO DE ONDANSETRONA2 MG/ML SOL INJ CX 100 AMP VD AMB X 2 ML (EMB HOSP)HALEX ISTAR SA R$ 4203,60 R$ 4203,60 / 100 ampolas = R$ 42,04CLORIDRATO DE ONDANSETRONA2 MG/ML SOL INJ CX 100 AMP VD AMB X 2 ML (EMB HOSP)HIPOLABORR$ 4407,10R$ 4407,10 /100 ampolas = R$ 44,07CLORIDRATO DE METOCLOPRAMIDA 5 MG/ML SOL INJ CT 120 AMP VD AMB X 2 ML TEUTO BRASILEIROR$ 80,91R$ 80,91 / 120 ampolas = R$ 0,67Fonte: Elaborado pelos autores.Ao analisar a Tabela 2 pode-se concluir que a unidade de fornecimento da tecnologia em saúde cloridrato de metoclopramida 5 mg/mL TEUTO BRASILEIRO apresentando baixo preço. Entretanto o laboratório HALEX ISTAR SA Cloridrato de ondansetrona 2 mg/mL mostrou-se com melhor custo-benefício, uma vez que foi encontrado na literatura que a ondansetrona não mostrou efeitos colaterais em 75,9% dos casos em comparação a metoclopramida com 53,5% em um estudo controlado randomizado realizado em um departamento de emergência pediátrica (EPIFANIO et al., 2018).Com relação a administração de cloridrato de ondansetrona poderá ser por via intravenosa ou intramuscular tendo como dose 0,1 mg/kg. Sendo assim, a quantidade de princípio ativo a ser utilizada estará relacionada com o peso do paciente, com limite máximo de 4 mg ou 2 mL para crianças. PARECER Para a elaboração ou atualização de uma lista de medicamentos, é necessário se ter uma análise crítica das evidências científicas, além de embasamento sobre medicamentos mediante listas de referências e dados de agências reguladoras do país, como a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).Com base nesta concepção, a partir das análises bibliográficas deste trabalho, é possível afirmar que, mediante critérios de eficácia, segurança e custo-efetividade dos medicamentos, a recomendação a este parecer se configura como inclusão da ondansetrona 2 mg/mL na lista de medicamentos padronizados, a fim de que seja utilizado na clínica cirúrgica e pronto socorro, para o tratamento de vômitos e náuseas em crianças que utilizam os serviços deste solicitante.Tal conclusão toma como base os benefícios terapêuticos da ondansetrona, tendo em vista que apresenta alta eficácia, menos efeitos colaterais, além de evidenciar uma relação custo-efetividade maior do que outros antieméticos, sobretudo a metoclopramida. Apesar de ser um tratamento de maior valor, seus benefícios se sobressaem, sendo uma terapêutica profilática bastante utilizada em crianças, no pós-cirúrgico. Portanto, proporcionando bem estar ao paciente e contribuindo para o uso racional de medicamentos. REFERÊNCIASAL-ANSARI, Khalid et al. Metoclopramide versus ondansetron for the treatment of vomiting in children with acute gastroenteritis. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, v. 53, n. 2, p. 156-160, 2011.BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n° 17, de 16 de abril de 2010, dispõe sobre Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 17 de abr. 2010b.BRASIL. Ministério da Saúde. Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. – 4. ed. – Brasília: 80p. 2014.COSTA, Ana Angélica Martins et al. Estudo da utilização dos antieméticos em um hospital público. Rev. Bras. Farm, v. 90, n. 1, p. 59-63, 2009.EPIFANIO, Matias et al. Bromoprida, metoclopramida ou ondansetrona no tratamento de vômito no departamento de emergência pediátrica: ensaio controlado randomizado. Jornal de Pediatria, v. 94, p. 62-68, 2018.JÚNIOR, José Arimatéa dos; PINHEIRO, Ana Maria Pearce Arêa Leão; HOLANDA, Ana Maria Coêlho; ROCHA, Rosyane Moura (org.). Manual de Condutas em Obstetrícia. 2. ed. Teresina: Edufpi, 2021. 436 p. Disponível em: http://www.saude.pi.gov.br/uploads/document/file/1520/Manual_Condutas_em_Ostetricia.pdf. Acesso em: 07 jun. 2022.NOMURA, Roseli Mieko Yamamoto; PIZA, Silvia Regina; FERNANDES, César Eduardo. Ondansetrona durante a gravidez: análise crítica de segurança. Femina, p. 83-86, 2021.OGBO, T., et al. Custo-efetividade eficácia da combinação de dexametasona metoclopramida versus ondansetrona na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios em mulheres submetidas à miomectomia sob raquianestesia. Bali Journal of Anesthesiology. v. 3, n. 1, p. 161, 2019.PORTELA, Janete de Lourdes. Ensaio clínico randomizado, controlado, comparando os resultados da bromoprida, metoclopramida e ondansetron aplicados intramuscular em dose única para o tratamento de vômitos em um pronto socorro pediátrico. 2015.